生物治療——干細(xì)胞與免疫細(xì)胞  

干細(xì)胞概述

什么是干細(xì)胞
What are stem cells?

       干細(xì)胞即為起源細(xì)胞，是具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始未分化細(xì)胞，它可以分化成多種組織功能細(xì)胞或組織器官，醫(yī)學(xué)界稱其為“萬用細(xì)胞”由于其神奇的修復(fù)、分化與再生能力，被廣泛應(yīng)用于大病治療、組織器官治療與再生、人體抗衰老等治療等領(lǐng)域。

干細(xì)胞概述

Overview of stem cells

干細(xì)胞的特點(diǎn)：
       多向分化潛能和自我更新是干細(xì)胞的基本特點(diǎn)。具體來講，干細(xì)胞具有以下一些生物學(xué)特點(diǎn)：

（一）屬非終末分化細(xì)胞，終生保持未分化或低分化特征，缺乏分化標(biāo)記 。
（二）在機(jī)體的數(shù)目位置相對恒定。
（三）具有自我更新能力。
（四）能分裂、增殖，可在較長時(shí)間內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)，干細(xì)胞可連續(xù)分裂幾代。
（五）具有多向分化潛能 ，能分化為各種不同類型的組織細(xì)胞；也具有分化發(fā)育的可塑性，在特定環(huán)境下，能被誘導(dǎo)分化成在發(fā)育上無關(guān)的細(xì)胞類型，其分化受所處周圍微環(huán)境的影響。
（六）分裂的慢周期性。
（七）干細(xì)胞通過兩種方式生長，一種是對稱分裂，形成兩個(gè)相同的干細(xì)胞，另一種是非對稱分裂方式，非對稱分裂中一個(gè)保持親代的特征，仍作為干細(xì)胞保留下來，另外一個(gè)子細(xì)胞不可逆的走向分化的終端成為功能專一的分化細(xì)胞。

干細(xì)胞的分類
Classification of stem cells

根據(jù)其發(fā)育階段可分為：
1、胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells）

2、成體干細(xì)胞（Adult stem cells）

根據(jù)其分化潛能可分為：        

1、全能干細(xì)胞：可分化成人體的各種細(xì)胞，從而組成各種組織和器官，最終發(fā)肓成為一個(gè)完整的生物體（受精卵）

2、亞全能干細(xì)胞：是人體發(fā)育過程中存留于多種組織中的其分化能力接近于全能的成體干細(xì)胞。

3、多能干細(xì)胞：具有分化多種組織的潛能，但失去了發(fā)肓成完整個(gè)體的能力（間充質(zhì)干細(xì)胞）

4、專能干細(xì)胞：由多能干細(xì)胞分化而來，只能向一種類型的細(xì)胞分化（肝臟干細(xì)胞等）

不同來源的干細(xì)胞
Stem cells from different sources

臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

       臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有較高的分化潛能，可向多個(gè)方向進(jìn)行分化。它在骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、內(nèi)皮和心肌等組織工程方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

       能具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可用于治療紅斑狼瘡和硬皮病等自身免疫性疾病，降低細(xì)胞或器官移植后的免疫排斥反應(yīng)，提高細(xì)胞或器官移植的成功率;

       能修復(fù)損傷或病變的組織器官，用于治療骨和肌肉衰退性疾病、心腦血管疾病、肝病、腦及脊髓神經(jīng)損傷和老年癡呆等。

羊膜來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

       具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，可用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病，同時(shí)可作為細(xì)胞模型被廣泛應(yīng)用于體內(nèi)外的細(xì)胞增殖、移植、分化和免疫調(diào)控研究。

胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

       具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能，在適宜的體內(nèi)或體外環(huán)境下具有分化為:上皮干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、肝干細(xì)胞，肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞的能力?？梢杂脕硇迯?fù)受損或病變的組織器官，治療心、腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、骨組織病、角膜損傷、燒傷燙傷、肌病等多種疾病。具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過負(fù)性免疫調(diào)節(jié)功能，抑制機(jī)體亢進(jìn)的免疫反應(yīng)，使機(jī)體免疫功能恢復(fù)平衡，從而可以用來治療造血干細(xì)胞移植之后的免疫排斥反應(yīng)以及克隆氏病、紅斑狼瘡，硬皮病等自身免疫系統(tǒng)疾病。

脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

       脂肪干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）、ADSC多能細(xì)胞是近年來從脂肪組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細(xì)胞。主要恢復(fù)組織細(xì)胞的修復(fù)功能，促進(jìn)細(xì)胞的再生，恢復(fù)年輕面容的同時(shí)，身體機(jī)能也得到充分改善，有效改善亞健康、早衰等疾病，由內(nèi)而外真正的有效抵抗衰老。
       由于脂肪組織在人體內(nèi)儲量豐富,獲取簡便創(chuàng)傷小,在組織工程、器官修復(fù)、基因治療等方面都有著廣闊的應(yīng)用前景,因此脂肪干細(xì)胞已成為繼骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后干細(xì)胞領(lǐng)域另一個(gè)備受關(guān)注的熱點(diǎn)。

牙髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

       牙髓干細(xì)胞是目前研究最多的牙源性干細(xì)胞。獲取牙髓干細(xì)胞相對簡單，主要通過拔牙，乳牙、智齒和正畸牙是其常見來源。而乳牙的牙髓組織主要存在于牙根和牙冠中。2018年8月22日，金巖、施松濤、軒昆、李蓓和郭浩等科學(xué)家在《Science Translational Medicine》發(fā)表了一項(xiàng)研究成果。他們采集乳牙并分離獲得乳牙干細(xì)胞，再植入受傷牙齒中，最終觀察到牙齒血運(yùn)重建及神經(jīng)功能的恢復(fù)。該技術(shù)已用于臨床近50例患者，成功率達(dá)95%。
       牙髓干細(xì)胞還在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟病、肝硬化、糖尿病、眼科疾病、骨組織工程等多個(gè)領(lǐng)域有良好的應(yīng)用潛能。

造血干細(xì)胞

是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的造血前體細(xì)胞。

來源：胎肝、胎髓、臍血、成人骨髓、  動員外周血。

臨床應(yīng)用：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、治療實(shí)體瘤、治療地中海貧血、治療重型再生障礙性貧血等。

造血干細(xì)胞

       毛囊干細(xì)胞是在人的毛囊外根鞘隆突部中的一種。毛囊干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞，具有，在體內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)，在體內(nèi)培養(yǎng)活內(nèi)環(huán)境作用下表現(xiàn)出驚人的增殖能力。研究發(fā)現(xiàn)，毛囊干細(xì)胞具有多向分化潛能，它可以分化成表皮、毛囊、皮脂腺，參與皮膚創(chuàng)傷愈合的過程。

免疫細(xì)胞概述

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品
Immune cell therapy

免疫治療

CIK：特點(diǎn)有增殖能力強(qiáng)；殺傷活力強(qiáng)；殺瘤譜廣，不受MHC限制，具有廣譜殺腫瘤和病毒的作用，對多重耐藥腫瘤細(xì)胞仍敏感；毒副作用小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

治療優(yōu)勢：可有清除手術(shù)、放化療后殘余的癌細(xì)胞及微小病灶，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；可與放、化療聯(lián)合使用，能降低放化療的毒副作用的感染率，提高放化療的療效；可用于放、化療無效的患者，或?qū)熕幬锂a(chǎn)生耐藥性的患者的治療；于失去手術(shù)機(jī)會或已復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者，能迅速緩解其臨床癥狀，延長生存期；大部分患者出現(xiàn)瘤體減小甚至消失或長期帶瘤生存的治療效果；
由于CIK細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和體細(xì)胞修復(fù)作用，在治療腫瘤的同時(shí)，大部分患者尤其是放化療后的患者，可出現(xiàn)消化道癥狀減輕或消失，皮膚有光澤，黑斑淡化，靜脈曲張消失，脫發(fā)停止甚至頭發(fā)生長或白發(fā)變黑等“年輕化”表現(xiàn)，及精神狀態(tài)或體力明顯恢復(fù)等現(xiàn)象，從而提高腫瘤患者的生存質(zhì)量，延長生存期。

免疫治療

       DC-CIK：采用DC-CIK細(xì)胞冶療能夠有效的針對肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、惡性黑色素癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、原發(fā)性腹膜癌、白血病、惡性淋巴瘤(T淋巴瘤除外)、皮膚癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、舌癌、唇癌、耳部腫瘤、甲狀腺腫瘤、良性乳腺癌等有著明顯的治療效果。有效清除術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，能將早期腫瘤復(fù)發(fā)率降低到30%。與放、化療聯(lián)合使用能有效降低放、化療的毒副作用，提高放、化療療效。對于沒有機(jī)會手術(shù)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者，通過大量的DC-CIK重復(fù)移植，能迅速緩解晚期腫瘤患者的癥狀，增強(qiáng)患者食欲、改善睡眠、改善患者體質(zhì),使患者帶瘤生存。

免疫治療

       NK：是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。由于NK細(xì)胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細(xì)胞胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細(xì)胞的殺傷活性呈正相關(guān)。NK細(xì)胞作用于靶細(xì)胞后殺傷作用出現(xiàn)早，在體外1小時(shí)、體內(nèi)4小時(shí)即可見到殺傷效應(yīng)。NK細(xì)胞的靶細(xì)胞主要有某些腫瘤細(xì)胞(包括部分細(xì)胞系)、病毒感染細(xì)胞、某些自身組織細(xì)胞(如血細(xì)胞)、寄生蟲等，因此NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。

免疫治療

       Car-NK：是增強(qiáng)NK細(xì)胞靶向性和殺傷功能的過繼性免疫細(xì)胞治療技術(shù)。CAR-NK技術(shù)是在我們先進(jìn)的NK細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)得到的大量NK細(xì)胞基礎(chǔ)上，通過基因工程修飾，在NK細(xì)胞表面表達(dá)能夠和腫瘤特定抗原結(jié)合的嵌合抗原受體(CAR)，回輸后能夠特異性識別帶有特定抗原的腫瘤細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。

免疫治療

       Car-T：是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，主要應(yīng)用在復(fù)發(fā)的急性B系淋巴細(xì)胞白血?。ń?jīng)過治療緩解后再次發(fā)作），或者難治的急性B系淋巴細(xì)胞白血?。ㄊ褂闷渌拱籽≈委熀蟛∏闆]有緩解的）。兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。CD19陽性復(fù)發(fā)、難治惡性淋巴瘤。CD19治療失敗，CD22陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病。

免疫治療

       TIL:是一種淋巴細(xì)胞稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），它是一種新型的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有高效、特異、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。TIL治療的有效率為44%，疾病控制率為89%，治療方案是取得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細(xì)胞以及體積小而圓的T淋巴細(xì)胞;將不同種類的T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養(yǎng);在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細(xì)胞都得到了克隆擴(kuò)增，形成了細(xì)胞群;用病人的腫瘤細(xì)胞和擴(kuò)增后的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，凡是能夠發(fā)生殺瘤效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞群作為陽性TIL群留下，其余的丟棄;用負(fù)載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細(xì)胞(DC)進(jìn)一步擴(kuò)增培養(yǎng)腫瘤特異性的TIL;最后，回輸給預(yù)先做了清髓的腫瘤病人。

免疫治療

       CTL：是白細(xì)胞的亞部，為一種特異T細(xì)胞，專門分泌各種細(xì)胞因子參與免疫作用。對某些病毒、腫瘤細(xì)胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然殺傷細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。細(xì)胞毒性T淋細(xì)胞又稱殺傷性T淋巴細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，也是腫瘤免疫過繼療法主要效應(yīng)細(xì)胞之一。
       具有可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞，高效性；抗原特異性；自身MHC限制性等特點(diǎn)。